Messina 1347 ocorre durante a introdução da epidemia da peste (também conhecida como "peste negra") e a disseminação de sua infecção pela cidade. Durante esse período, os navios mercantes que entregavam produtos de luxo para a Europa trouxeram para esses países uma epidemia sem precedentes - e uma das primeiras cidades afetadas foi Messina, na Itália.

No jogo, os jogadores assumem o papel de importantes famílias de Messina que estão deixando a cidade e se mudando para o campo com medo de serem infectados pela peste. Enquanto fazem isso, eles estão se concentrando em salvar outros habitantes e ajudar a combater a infecção da peste na cidade. Eles também devem se esforçar para prosperar em sua residência no campo, onde estão temporariamente acomodando residentes resgatados. Todos estão lá esperando que a epidemia diminua e depois voltam a Messina para assumir e dominar determinados bairros da cidade.